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Cáncer de Colon

Células tumorales circulantes en cáncer colorrectal

Células tumorales circulantes en cáncer colorrectal

Células tumorales circulantes en cáncer colorrectal

Actualidad

09 de abril de 2021 Autor: Dr. Javier Sastre
La biopsia líquida es una de las innovaciones diagnósticas más relevantes de la última década, y dentro de este concepto, está la cuantificación y la caracterización de células tumorales circulantes.

El hallazgo de células tumorales circulantes (CTC) en el torrente sanguíneo de pacientes con adenocarcinoma de colon es la constatación de que el proceso de metastatización ha tenido lugar y, por tanto, hay una elevada probabilidad de que se produzcan nidos de células tumorales a distancia del tumor primario, independientemente de que sean detectables o no por los procedimientos diagnósticos clínicos utilizados en la práctica asistencial (tomografía axial computarizada, ecografía, tomografía por emisión de positrones, gammagrafías, etc.).

Existen múltiples métodos de detección de estas CTC, que podemos clasificar en: inmunomagnéticos, inmunohistoquímicos, basados en RT-PCR, citometría de flujo, filtración por microporos, microfluidos, basados en polaridad eléctrica, cada uno de ellos con ventajas y desventajas en cuanto a sensibilidad, especificidad y reproductibilidad.

Las principales limitaciones de estos métodos son la detección de ácido ribonucleicolibre procedente de células apoptóticas o necróticas, detección de falsas CTC por antígenos compartidos, ausencia de detección por pérdida de citoqueratinas o antígenos, la formación de agregados celulares y la detección de células sin capacidad de implantación tisular y proliferación. .

Teóricamente, la determinación de CTC en cáncer colorrectal puede tener múltiples aplicaciones1:

• Detección de enfermedad mínima residual en estadios localizados.
• Valor pronóstico en la enfermedad localizada y las implicaciones terapéuticas derivadas del mismo.
• Valor pronóstico en la enfermedad metastásica.
• Valor predictivo de respuesta terapéutica a la quimioterapia y fármacos biológicos.
• Caracterización molecular mediante biopsia líquida de las metástasis a distancia y determinación de factores de resistencia.
Para la práctica asistencial, el único método validado y aprobado por una agencia reguladora (la Food and Drug Administration) es el método inmunomagnético CellSearch (Figura 1).

Figura 1

Figura1. Metodología CellSearch.

En el cáncer colorrectal localizado, con el método de CellSearch, se detectan CTC en un 5-25% de los pacientes, sin observarse una correlación con características clínicas o histopatológicas del tumor2. El valor pronóstico es controvertido. En un estudio de 287 pacientes, en el que se incluyeron 48 pacientes con estadio IV resecable y mediante extracción preoperatoria de las CTC, se observó un peor pronóstico para pacientes con detección de ≥1 CTC en un análisis multifactorial3. En cambio, en un estudio con 472 pacientes en estadio III con extracción de CTC postoperatoria y prequimioterapia adyuvante, no se observó un peor pronóstico para pacientes con ≥1 o ≥2 CTC con respecto a los pacientes en los que no se detectaron CTC4.

En el cáncer colorrectal avanzado, la cuantificación de CTC en 7,5 mL de suero mediante CellSearch antes del inicio de la quimioterapia ha demostrado, en varios estudios prospectivos y un metaanálisis, ser un potente factor independiente de mal pronóstico5-7. Además, la cuantificación seriada permite extraer información predictiva, de forma que aquellos pacientes que inician el tratamiento con CTC igual o superior a 3 y consiguen reducir las CTC a 0-1 con el tratamiento tienen más probabilidades de obtener una respuesta radiológica y un tiempo a la progresión más prolongado que aquellos que mantienen recuentos de CTC igual o superior a 3 tras el tratamiento5.

La diferenciación de poblaciones con diferente pronóstico en base a la cuantificación de CTC puede permitir aproximaciones terapéuticas individualizadas para cada población. El proyecto VISNÚ, llevado a cabo por el Grupo Español de Tratamiento de los Tumores Digestivos, segregando poblaciones de alto y bajo riesgo por CTC, con objetivos diferenciados para cada subgrupo, ha mostrado que existe una correlación entre este factor y otros factores pronósticos clínicos adversos, como el diagnóstico de inicio en fase avanzada, la presencia de metástasis en varias localizaciones, peor estado general (ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group) y niveles más elevados de CEA8. Por el contrario, no existe una asociación entre niveles elevados de CTC y características moleculares, como las mutaciones de RAS o BRAF, o la ausencia de expresión de proteínas reparadoras (fenotipo MSI-H). En el estudio VISNÚ-1 para población de mal pronóstico (CTC igual o superior a 3), se demostró que un tratamiento quimioterápico más intenso basado en el triplete FOLFIRINOX a bevacizumab consigue una supervivencia libre de progresión significativamente superior al estándar con doblete (FOLFOX) más bevacizumab9 (Figura 2).

Figura 2

Figura 2. Estudio VISNÚ-1: Supervivencia libre de progresión.
IC: intervalo de confianza.

En el estudio VISNÚ-2 en población de buen pronóstico y RAS nativa, se ha observado que las mutaciones de PI3KCA y fundamentalmente BRAF condicionan el pronóstico de los pacientes10.

El aspecto más controvertido del uso de CTC en cáncer colorrectal es la caracterización molecular de las mismas y la representatividad del tumor primario o las metástasis. El método CellSearch permite solo la cuantificación de CTC, pero no la caracterización de dichas células, ya que mueren en el proceso de aislamiento y recuento. Otras metodologías sí permiten obtener células vivas para proceder al aislamiento y análisis del ácido desoxirribonucleico (ADN) procedente de estas células. No obstante, la sensibilidad es baja cuando se analizan mutaciones de RAS en el ADN procedente de CTC, y además, no hay una buena concordancia con los estudios de mutaciones de RAS de tumor primario y/o metástasis de los correspondientes pacientes11.

Incluso con métodos que permiten el aislamiento individual de CTC, se ha observado que las características moleculares de CTC aisladas de un paciente en un mismo momento difieren y, por tanto, esta heterogeneidad de las CTC que circulan en el torrente sanguíneo hace difícil la toma de decisiones clínicas basadas con la caracterización molecular de CTC mediante biopsia líquida12. En este contexto, los estudios de ADN tumoral circulante están ofreciendo resultados mejores y llevan notable ventaja al análisis de CTC para una potencial implementación en la práctica clínica.

Bibliografía

1. Cabel L, Proudhon Ch, Gortais H, Loirat D, Coussy F, Pierga J-Y, et al. Circulating tumor cells: clinical validity and utility. Int J Clin Oncol.2017;22(3):421-30.

2. Sastre J, Maestro ML, Puente J, Veganzones S, Alfonso R, Rafael S, et al. Circulating tumor cells in colorrectal cancer: correlation with clinical and pathological variables. Ann Oncol. 2008;19(5):935-8.

3. Bork U, Rahbari NN, Schölch S, Reissfelder C, Kahlert C, Büchler MW, et al. Circulating tumour cells and outcome in non-metastatic colorectal cancer: a prospective study. Br J Cancer. 2015;112(8):1306-13.

4. Sotelo MJ, Sastre J, Maestro ML, Veganzones S, Viéitez JM, Alonso V, et al. Role of circulating tumor cells as prognostic marker in resected stage III colorectal cancer. Ann Oncol. 2015;26(3):535-41.

5. Sastre J, Maestro ML, Gómez-España A, Rivera F, Valladares M, Massuti B, et al. Circulating tumor cell count is a prognostic factor in metastatic colorectal cancer patients receiving first-line chemotherapy plus bevacizumab: A Spanish Cooperative Group for the Treatment of Digestive Tumor study. Oncologist. 2012;17(7):947-55.

6. Cohen SJ, Punt CJA, Iannotti N, Saidman BH, Sabbath KD, Gabrail NY, et al. Relationship of circulating tumor cells to tumor response, progression-free survival and overall survival in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008,26(19):3213-21.

7. Huang X, Gao P, Song Y, Sun J, Chen X, Zhao J, et al. Meta-analysis of the prognostic value of circulating tumor cells detected with the CellSearch system in colorectal cancer. BMC Cancer.2015,15:202.

8. Sastre J, De La Orden V, Martínez A, Bando I, Balbín M, Bellosillo B, et al. Association between baseline circulating tumor cells, moleculat tumor profiling, and clinical characteristics in a large cohort of chemo-naïve metastatic colorectal cancer patients prospectively collected. Clin Colorectal Cancer. 2020;19(3):e110-16.

9. Aranda E, Viéitez JM, Gómez-España A, Gil S, Salud-Salvia A, Graña B, et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFOX plus bevacizumab for patients with metastatic colorectal cancer and 3 or more circulating tumour cells: the randomized phase III VISNÚ-1 trial. ESMO Open. 2020;5(6):e000944.

10. Sastre J, García-Alfonso P, Viéitez JM, Cano MT, Rivera F, Reina-Zoilo JJ, et al .Influence of BRAF and PI3KCA mutations on the efficacy of FOLFIRI plus bevacizumab or cetuximab as first-line therapy in patients RAS wild-type metastatic colorectal carcinoma and < 3 baseline circulating tumor cells: the randomized phase II VISNÚ-2 study. ESMO Open. 2021;6(2):100062.[Online antes de impresión].

11. Lyberpoulou A, Aravantinos G, Efstathopoulos EP, Nikiteas N, Bouziotis P, Isaakidou A, et al. Mutational analysis of circulating tumor cell from colorectal cancer patients and correlation with primary tumor tissue. PLoS One. 2015;10(4):e0123902

12. Gasch C, Bauernhofer T, Pichler M, Langer-Freitag S, Reeh M, Seifert AM, et al. Heterogeneity of epidermal growth factor receptor status and mutations of KRAS/PI3KCA in circulating tumor cell of patients with colorectal cancer. Clin Chem. 2013,59(1):252-60.

MAT-ES-2100795 v1 – Abril 2021
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