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Cáncer de Colon

Farmacogenética del tratamiento del cáncer colorrectal

Farmacogenética del tratamiento del cáncer colorrectal

Farmacogenética del tratamiento del cáncer colorrectal

Actualidad

02 de junio de 2021 Autor: Dr. David Páez López-Bravo
La implementación en la práctica clínica de biomarcadores predictores de toxicidad a las fluoropirimidinase irinotecán puede contribuir a prevenir la aparición de toxicidades graves a estos medicamentos.

Según la definición de la Agencia Europea del Medicamento (EMA), la farmacogenética es una disciplina que estudia el efecto de la variabilidad genética de un individuo, en su respuesta a determinados fármacos, con el objetivo de identificar biomarcadores de respuesta y/o toxicidad que permitan contribuir a la individualización de la terapia y a un uso más coste-efectivo de los medicamentos

Las fluoropirimidinas, en especial el 5-fluorouracilo y la capecitabina, son fármacos antimetabolitos que forman parte del tratamiento habitual de tumores sólidos, como el cáncer colorrectal y otros tumores del tracto digestivo. A pesar de ser fármacos generalmente bien tolerados, un 10-40% de los pacientes presentan efectos adversos secundarios que conllevan una gran merma en la calidad de vida de los pacientes y un alto impacto económico.

La principal enzima responsable de la eliminación de las fluoropirimidinas es la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), codificada por el gen DPYD. Se han descrito diversos polimorfismos en el gen DPYD que pueden alterar la expresión y/o función de la enzima DPD. Debido a ello, aproximadamente un3-8% de la población tiene una deficiencia parcial de esta proteína y, por tanto,un riesgo mayor de desarrollar reacciones adversas graves, tales como diarrea, mucositis o neutropenia con los tratamientos que incluyan fluoropirimidinas.

En el año 2020, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) emitió una alerta de seguridad reconociendo la importancia de esta asociación, por lo que se recomienda la realización de pruebas de genotipo y/o fenotipo de deficiencia de DPD en aquellos pacientes candidatos al tratamiento con fluoropirimidinas.

En concreto, se aconseja el genotipado de las variantes de pérdida de función más estudiadas en el gen DPYD, que son la rs3918290 (c.1905+1G>A, DPYD*2A), rs55886062 (c.1679T>G, DPYD*13), rs67376798 (c.2846A>T) y rs56038477 (c.1236G>A/HapB3). Respecto a la dosis de fluoropirimidinas, si el paciente es portador en heterocigosis (deficiencia parcial) para una de estas variantes del gen DPYD, se recomienda una reducción del 25-50% de la dosis inicial, mientras que si es portador en homocigosis (deficiencia completa), se tendría que considerar un tratamiento alternativo a las fluoropirimidinas.

Otro ejemplo de medicina personalizada en el que se ha utilizado un test farmacogenético para orientar en la dosificación es el caso del irinotecán y el gen UGT1A1. El irinotecán se convierte en un metabolito activo, SN-38, por una carboxilesterasa, y se metaboliza a través de la enzima uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT), predominantemente por la isoenzima UGT1A1. En la región promotora del gen UGT1A1, un dinucleótido TA adicional da como resultado el alelo variante UGT1A1*28. Los pacientes homocigotos para este alelo (*28/*28) tienen una actividad enzimática reducida y están predispuestos a desarrollar mielosupresión y diarrea grave cuando se tratan con irinotecán.

En el año 2005, la Food and Drug Administration (FDA) reconoció la importancia de la farmacogenética del irinotecán, recomendando una reducción en la dosis inicial de este fármaco en aquellos pacientes UGT1A1 *28/*28. Por otro lado, la dosis recomendada de irinotecán es considerablemente inferior a la dosis que pueden tolerar aquellos pacientes con un genotipo favorable (UGT1A1 *1/*1 y *1/*28) y varios ensayos clínicos en curso están explorando el papel de las dosis altas de irinotecán en la eficacia y tolerabilidad en función de los polimorfismos del gen UGT1A1.

En resumen, la farmacogenética del tratamiento con fluoropirimidinas e irinotecán y su implementación en la práctica clínica puede contribuir a prevenir la aparición de toxicidades graves a estos medicamentos. Por tanto, la seguridad del paciente y la optimización de los esquemas terapéuticos podrían mejorarse con la incorporación de dichos biomarcadores en la práctica clínica habitual.
 

Tabla 1. Biomarcadores farmacogenéticos de interés en el tratamiento del cáncer colorrectal

Bibliografía

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Fluorouracilo, capecitabina, tegafur y flucitosina en pacientes con déficit de dihidropirimidina deshidrogenasa. [Nota de seguridad]. [Internet]. AEMPS. 11 May 2020. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2020/docs/NI_MUH_FV-8-2020-Fluorouracilo.pdf?x27361

Henricks LM, Lunenburg CATC, De Man FM, Meulendijks D, Frederix GWJ, Kienhuis E, et al. DPYD genotype-guided dose individualisation of fluoropyrimidine therapy in patients with cancer: a prospective safety analysis. Lancet Oncol. 2018;19(11):1459-67.

Toffoli G, Cecchin E, Corona G, Russo A, Buonadonna A, D'Andrea M, et al. The role of UGT1A1*28 polymorphism in the pharmacodynamics and pharmacokinetics of irinotecan in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2006;24(19):3061-8.

United States Food and Drug Administration. Camptosar label. [Internet]. FDA. Disponible en: http://www.fda.gov/cder/foi/label/2005/020571s024,027,028lbl.pdf


MAT-ES-2101220 V1 – Mayo 2021
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